20年来首次有阿尔兹海默病新药获完全批准，最难研发之药迎来转机了吗？

当地时间7月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，完全批准阿尔茨海默病（AD）新药lecanemab（仑卡奈单抗）上市。这是20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新药。

lecanemab由日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发，2023年1月，获得FDA加速批准上市。作为加速批准的上市后要求，FDA要求申请人进行临床试验（通常称为验证性研究），以验证lecanemab的预期临床益处。试验结果显示，lecanemab展示了积极的治疗效果。6月9日，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以6-0投票赞成完全批准lecanemab的决定。

(资料图)

这一药物的获批具有里程碑意义，标志着该药物已经通过了所有必要的临床试验，证明其对大多数人群的安全性和有效性，可被广泛用于医疗实践。而且该药目前在美国上市，可以覆盖到美国600万阿尔茨海默氏症患者中的大多数人，将促进lecanemab的市场渗透。

据悉，该药物每两周静脉注射一次，根据患者体重剂量为10mg/kg，按照患者体重80kg计算，每人年用量20g，年费用2.65万美元。同时，卫材表示，到2030年，lecanemab在全球的年销售额将达到70亿美元。

截至发稿，卫材和渤健尚未就此事件回复界面新闻。

阿尔兹海默病（AD）是老年期痴呆最主要的类型，表现为记忆减退、词不达意、思维混乱、判断力下降等脑功能异常和性格行为改变等。目前普遍认为，阿尔兹海默病的病因是由β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积导致神经元病变。Aβ阳性是阿尔兹海默病确诊的核心依据。

据阿尔茨海默病国际(ADI)评估，全球75%的痴呆症患者未被确诊，在一些中低收入国家，这一比例可能高达90%。

根据世界卫生组织《2023年世界社会报告》，全球65岁以上老年人约7.6亿，预计 2050年增长至15亿。在人口老龄化背景下，痴呆及轻度认知损害患者数将增加；2018年全球约5000万人患有痴呆，预计至2050年，痴呆患者数将翻至3倍。此外，65岁以上人口中约10-15%存在MCI（轻度认知功能障碍），计算得65岁以上MCI患者目前约1亿，至2025年将达到约2亿。

虽然AD药物的受众广阔，但其研发难度大，已上市的药品寥寥。

此次上市的lecanemab，是一种人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，能够通过与可溶性Aβ聚合体结合，并且促进它们的清除，从而具有改变AD病理，缓解疾病进展的潜力。

Lecanemab临床III期研究结果显示，Lecanemab达到了所有主要终点和次要终点。在安全性方面，Lecanemab总体耐受性良好，最常见的不良事件是输液相关反应、ARIA-H（合并脑微出血、脑大量出血和浅表铁质沉积）、ARIA-E（水肿/积液）、头痛和跌倒。其中ARIA发病率在预期范围内，有症状的ARIA发生率较低。

而在lecanemab之前，卫材和渤健已研发出一款AD药物并获批上市，但一直颇受争议。

2021年6月，Aducanumab（阿杜卡玛单抗）获FDA加速批准，其用于治疗阿尔兹海默病源性轻度认知障碍（MCI）这也是该领域近20年来首个获批的AD新药。

Aducanumab的治疗思路是通过选择性结合β-淀粉样蛋白，从而清除阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白堆积，以此试图减缓阿尔茨海默病患者认知的临床衰退。所以，阿杜卡玛单抗主要基于ENGAGE、EMERGE这2项平行III期临床中，治疗后AD患者脑内Aβ斑块减少作为替代终点对临床效益进行预测。

然而针对阿杜卡玛单抗治疗后Aβ斑块减少是否能够转化为临床上认知及功能的改善，ENGAGE和EMERGE两项研究结果并不一致。也就是说，β淀粉样蛋白作为阿尔茨海默病的替代指标存在不确定性，阿杜卡玛单抗的药效无法得到保证。

据《纽约时报》2021年7月报道，美国的多个大型医疗中心拒绝为患者开具阿杜卡玛单抗。而在2021年12月，欧洲药品管理局（EMA）和日本卫生部均以现有实验数据无法证明阿杜卡玛单抗的安全性以及有效性，拒绝了阿杜卡玛单抗的上市许可。

而后，2022年4月，美国医保与医助服务中心发文明确抗Aβ单抗的Medicare报销范围，若抗Aβ单抗仅FDA加速批准下，Medicare只报销参加FDA或NIH批准的临床试验的Medicare医保患者；若完全获批，报销范围扩大至参加CMS批准临床研究的Medicare患者，以进一步评估药物在真实世界中的疗效。

尽管阿杜卡玛单抗获批上市，但医疗机构及公众的不认可，直接导致其销量低迷。据渤健2022年财报，阿杜卡玛单抗收入480万美元，均来自美国市场，销量惨淡。受此影响，据外媒STAT报道，渤健自2022年3月便开始大规模裁员。

去年5月，渤健决定基本取消阿杜卡玛单抗的商业化措施，并于4月22日宣布撤回阿杜卡玛单抗在欧洲的上市申请。

而lecanemab的完全批准上市，至少在目前看，渤健是打了个翻身仗，同时也为针对靶向Aβ的AD药物研发提供了有力支持。

除上述两款药物之外已经批准上市外，全球以靶向Aβ和Tau的AD药物研发仍在有序进行中。其中，礼来的在研AD药物Donanemab也将在本季度内向FDA递交上市申请。

此前，Donanemab寻求用II期数据支持加速获批，但由于随访52周的患者数不足100例而被FDA拒绝。2023年5月，Donanemab的确证性III期临床TRAILBLAZER-ALZ 2达到主要临床终点。该研究结果显示，Donanema组的认知及功能较安慰剂组下降延缓35%（iARDS评分），达到统计学显著性。海通国际证券认为，Donanemab亦有机会获得FDA完全批准。

除此之外，据Insight数据库显示，2月28日，礼来还启动了一项IIIb期临床TRAILBLAZER-ALZ6试验（登记号：NCT05738486），旨在评估 Donanemab不同给药方案对早期阿尔茨海默病成人淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/积液（ARIA-E）频率和严重程度的影响，并探索可能预测ARIA风险的受试者特征。

值得注意的是，国内也已有多家药企布局AD赛道。2019年11月，NMPA（国家药品监督管理局）有条件批准绿谷药业研发的甘露特钠（GV-971）上市，其通过调控脑肠轴治疗AD。2021年3月10日，恒瑞医药SHR-1707治疗AD的临床试验申请获得NMPA的默示许可。此外，包括海正药业、东阳光药业等也都加入了AD的研发行列。

其中，恒瑞医药的SHR-1707是我国药企研发的首款抗Aβ单抗。据报道，SHR-1707可以阻止Aβ斑块的组装或激活小胶质细胞吞噬各种形式的Aβ，从而降低AD患者脑内的Aβ水平，延缓患者认知功能退化并控制疾病进展。2023年3月22日，SHR-1707的Ib期临床在中国完成了首例患者入组及给药。

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